Speaker A
Herzlich willkommen zum nächsten Abschnitt der Zellzyklusregulation. Jetzt richten wir unsere Aufmerksamkeit auf die Gegenspieler der Protoonkogene, den Tumorsuppressorgen. Was sind Tumorsuppressoren? Tumorsuppressoren kontrollieren im Prinzip den Zellzyklus, können ihn anhalten oder im Extremfall auch die Apoptose, also den Suizid einer Zelle, auslösen. Aber wie funktioniert das jetzt genau? Nehmen wir an, wir als Zelle möchten oder müssen uns teilen, aber wir haben aus irgendeinem Grund einen DNA-Schaden eingefangen. So etwas könnte natürlich während der Synthese und der Verdopplung der DNA zu Problemen führen, genauso während der Mitose selbst auch zu Problemen führen. Um DNA-Schäden zu detektieren, fahren ständig Kontrollproteine die DNA rauf und runter, und wenn sie über ein Problem oder einen Schaden stolpern, dann melden sie das erstmal an ein Protein weiter, zum Beispiel an das Ataxia Telangiectasia Mutated Protein. Ataxia Telangiectasia ist eine ganz seltene Erbkrankheit, aber im Rahmen dieser Erkrankung wurde das Protein erforscht und entdeckt, und deswegen hat das so einen furchtbar komplizierten Namen. Jetzt muss es ATM-Protein handeln, benötigt dafür aber die Hilfe eines weiteren Proteins, den p53. p53 wird auch in der Literatur als Wächter des Genoms bezeichnet und ist so wichtig und so berühmt mittlerweile, dass es 1993 sogar zum Molekül des Jahres gekürt wurde. Wie auch immer, eine zu hohe Expression an p53 kann unter Umständen dramatische Folgen für die Zelle haben, weshalb p53 normalerweise, wenn alles in Ordnung ist mit der DNA, unter strenger Kontrolle steht. Es wird nämlich kontinuierlich gebildet, und sobald es gebildet wurde, wird es von dem sogenannten MDM2-Protein gebunden. Dieses MDM2-Protein verpasst dem p53 eine Ubiquitinkette, und Ubiquitin heißt immer nichts Gutes für ein Protein, denn das ist der direkte Weg ins Proteasom, und man wird sozusagen einfach geschreddert. Das heißt, kaum wird das Protein p53 gebildet, landet es auch sofort im Proteasom. So wird die Konzentration niedrig gehalten. Wenn aber jetzt ein DNA-Schaden aufgetreten ist, tritt ATM jetzt auf die Bildfläche und bewahrt p53 vor dem Proteasom. ATM phosphoryliert nämlich das p53, woraufhin MDM2 nicht mehr an das p53-Protein binden kann und somit auch das nicht ubiquitinieren kann. Jetzt kann p53 in Aktion treten und erst einmal ein Gen aktivieren, das wiederum zu einem Protein führt, zu dem Protein p21. Es können auch ein paar andere sein, aber p21 ist so das Wichtigste, was man sich merken sollte. p21 ist ein unspezifischer CDK-Inhibitor. Unspezifisch bedeutet, es stürzt sich auf alles, was nach CDK aussieht, egal welche CDK das ist. Dadurch, dass CDK gehemmt wird oder der Zyklin-CDK-Komplex gehemmt wird durch p21, entfällt die Hemmung auf das RB-Protein, und das RB-Protein bindet dann wieder den Transkriptionsfaktor E2F, und der Zellzyklus kommt erst einmal zum Erliegen. Es ist sozusagen wie eine Notbremse. Parallel dazu aktiviert p53 noch weitere Gene, sogenannte Reparaturgene, und diese haben jetzt ein bestimmtes Zeitfenster, um diesen Schaden zu beheben. Während die Reparaturproteine werkeln, steigt weiterhin die Konzentration von p53 an. Schaffen jetzt diese Proteine diesen Defekt zu beheben, ist ATM wieder glücklich, die Phosphorylierung von p53 entfällt, MDM2 kann wieder dafür sorgen, dass p53 abgebaut wird, die Konzentration sinkt, p21 wird nicht mehr gebildet, Zyklin-CDK kann wieder RB-Protein phosphorylieren, und der Zellzyklus kann weiter voranschreiten. Schaffen es die Reparaturproteine nicht, in der vorgegebenen Zeit den Schaden zu beheben, steigt die Konzentration von p53 immer weiter an. Das führt dazu, dass p53 jetzt für ein weiteres Gen aktiviert, und das ist das sogenannte BAX-Gen. Und das BAX-Gen, wenn das einmal aktiviert wurde, führt dann zur Apoptose, also zum Suizid der Zelle, und diese potenziell gefährliche Zelle, die einen DNA-Schaden trägt, wird davon gehindert, sich weiter zu teilen. Es wird also radikal einfach aus dem Verkehr gezogen. Ich hoffe, das Video bis hierhin war hilfreich. Im nächsten schauen wir uns dann an, was passiert, wenn bei diesem ausgeklügelten Regulationsmechanismus irgendetwas schief läuft. Vielen Dank fürs Zuschauen und bis zum nächsten Mal!
