RAS Protein und MAPK Kaskade — Transcript

Erklärung der Ras-Proteinfunktion und MAPK-Kaskade als zentraler Mechanismus der Zellzyklusregulation in der Signaltransduktion.

Key Takeaways

RAS ist ein zentraler Schalter in der Signaltransduktion durch GTP-Bindung und Hydrolyse.
Die MAPK-Kaskade überträgt und verstärkt extrazelluläre Signale bis zur Genaktivierung im Zellkern.
Signalverstärkung erfolgt durch eine Abfolge von Phosphorylierungen an Kinasen.
Die Aktivierung und Inaktivierung von RAS sorgt für zeitlich begrenzte Zellzyklussteuerung.
Fehlregulation der Kaskade kann zu unkontrolliertem Zellwachstum führen.

Summary

RAS ist ein monomeres G-Protein, das GDP gegen GTP austauscht und dadurch aktiviert wird.
MAPK steht für Mitogen-activated Protein Kinase und ist Teil einer Signalkaskade, die Zellzyklusprozesse steuert.
Signalübermittlung beginnt mit Rezeptor-Tyrosinkinasen, die durch Ligandenbindung dimerisieren und sich gegenseitig phosphorylieren.
Das Growth Factor Receptor Binding Protein 2 (Grb2) bindet an phosphorylierte Rezeptoren und rekrutiert das SOS-Protein als GEF.
SOS aktiviert RAS durch Austausch von GDP gegen GTP an der Zellmembran.
Aktiviertes RAS initiiert eine Kaskade von Kinasen: RAF, MEK und MAPK, die nacheinander phosphorylieren.
Aktivierte MAPK wandert in den Zellkern und aktiviert Transkriptionsfaktoren, die die Genexpression fördern, z.B. Myc und Cyclin D.
Die Kaskade verstärkt das Signal von Wachstumsfaktoren und reguliert so den Eintritt in die Synthesephase des Zellzyklus.
RAS besitzt eine eingebaute GTPase, die das Signal nach einer begrenzten Zeit selbstständig abschaltet.
Die Regulation der Aktivität von RAS und MAPK ist entscheidend, um unkontrollierte Zellteilung zu verhindern.

Chapters

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Speaker A

Herzlich willkommen zu diesem Video zum Thema Rasprotein und MAP-Kaskade, einem wichtigen Zellzyklus-Regulationsmechanismus. Zuallererst klären wir, was ist RAS und was ist MAPK. RAS ist ein monomeres G-Protein, das heißt, es besteht aus einer Einheit im Gegensatz zu den heterotrimären

Speaker A

G-Proteinen bei z.B. Glucagon- oder Adrenalinrezeptoren. Dort besteht das G-Protein aus drei Untereinheiten. Das G steht für Guanosintriphosphat-bindendes Protein. RAS leitet sich ab von Rzakoma, muss man nicht unbedingt jetzt wissen, der Vollständigkeit halber. MAPK steht für Mitogen-activated Protein

Speaker A

Kinase. So, wie läuft die Signalübermittlung vom extrazellulären Raum bis zum entsprechenden Gen im Zellkern ab? Wir brauchen einen Empfänger. Dieser Empfänger ist ein spezieller Rezeptor, dessen intrazelluläre Domäne eine Kinase ist, die Tyrosinreste phosphorylieren kann, wenn sie durch eine Bindung oder durch

Speaker A

die Bindung eines passenden Liganden an der extrazellulären Domäne aktiviert wird. Machen wir das auch glatt mal. Jetzt stellt sich die Frage, wen phosphoryliert die Kinase jetzt eigentlich? Und in diesem Fall eine andere Rezeptor-Tyrosinkinase, um das extrazelluläre Signal in den intrazellulären Raum

Speaker A

weiterzuleiten. Weiterzuleiten braucht es also zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, die beide einen Liganden gebunden haben und nur so sind sie in der Lage zu dimerisieren, also ein Molekül zu bilden aus zwei gleichen Untereinheiten. Nachdem sich also die beiden gefunden haben, beginnen sie nun,

Speaker A

sich gegenseitig zu phosphorylieren, und das passiert jetzt an vielen, vielen Tyrosinresten. Diese Phosphorylierung machen die intrazellulären Domänen schmackhaft für ein weiteres Protein, das Growth Factor Receptor Binding Protein 2. Dieses Protein hat zwei Domänen. Mit der SH2-Domäne dockt es an dem phosphorylierten

Speaker A

Rezeptor an, und die andere Domäne dient quasi als Dock für ein weiteres Protein, das Son of Sevenless-Protein. Manchmal haben Proteine ganz kreative Namen. Dieser lässt sich zurückführen auf die Taufliege, wenn nämlich das SOS-Gen defekt ist, fehlt diesen Fliegen der

Speaker A

Ultraviolett- oder der Ultraviolett-Rezeptor Nummer 7. Das aber nur am Rande. Das SOS-Protein wiederum ist ein sogenannter GEF, ein Guanosin Exchange Factor, und dieses SOS-Protein hält nun Ausschau nach einem Protein, bei dem es Guanosin-Diphosphat, also GDP, austauschen kann

Speaker A

gegen GTP. Und das Rasprotein fällt genau in dieses Raster. RAS ist ein membranassoziiertes Protein. Es ist dort mit einem Prenylanker befestigt und schwirrt die ganze Zeit an der Membran entlang. Wenn es dabei mit einem SOS-Protein zusammenstößt, tauscht es sein GDP gegen GTP aus und

Speaker A

wechselt dadurch in seine aktive Konformation. Das aktive RAS kann nun eine Kaskade aus mehreren Kinasen anstoßen, aus der Kinase RAF, MEK und MAPK. Diese werden von dem Stützprotein zusammengehalten, damit sie sich in räumlicher Nähe zueinander befinden, und dieses Protein hat noch

Speaker A

gewisse Regulationsfunktionen, aber da gehen wir jetzt nicht näher drauf ein. RAS flitzt nun aktiviert die Membran wieder rauf und runter und stößt mit einer RAF-Kinase zusammen. Die RAF-Kinase ändert dadurch ihre Konformation und ihre Konformation so, dass sie durch eine

Speaker A

Sarkinase phosphoryliert werden kann. Sie gibt also quasi den Bereich von sich dann preis, an dem die Sarkinase angreifen kann, und jetzt geht alles ganz schnell. RAF phosphoryliert MEK, MEK phosphoryliert MAPK, und die aktivierte MAP-Kinase macht sich dann auf den Weg in

Speaker A

den Zellkern. Im Zellkern befinden sich, wir wissen, die DNA mit entsprechenden Transkriptionsfaktoren, und auf letztere, auf die Transkriptionsfaktoren, hat MAPK es abgesehen. Durch Phosphorylierung werden die Transkriptionsfaktoren aktiviert, und das führt dazu, dass die Ablesegeschwindigkeit des Gens hochreguliert

Speaker A

wird. In unserem Fall kann es das Myc-Gen sein, z.B., das mit seinen Transkriptionsfaktoren wiederum das Cyclin D verstärkt exprimieren lässt, was dazu führt, dass die Zelle in die Synthesephase eintreten kann und so weiter und so weiter. Jetzt kann man sich natürlich

Speaker A

fragen, warum so kompliziert das Ganze? Damit eine Zelle diesen Riesenaufwand betreibt, sich zu teilen, bedarf es schon überzeugender Argumente, und diese Kaskade hat im Grunde die Funktion, das Signal dieser zwei kleinen Wachstumsfaktörchen im Extrazellulärraum so zu verstärken, dass

Speaker A

intrazellulär hunderte von Proteinen dadurch in Bewegung geraten. So, wir wissen jetzt, wie das System eingeschaltet wird, wir wissen, wie es abläuft und wie es wirkt und was es jetzt für einen Sinn hat. Jetzt müssen wir es allerdings auch wieder abschalten

Speaker A

können, weil wenn dieses System die ganze Zeit aktiv ist, teilt sich die Zelle auch die ganze Zeit. Und die einfachste Möglichkeit ist es, das Rasprotein einfach wieder zu inaktivieren, und das ist ja der Übermittler von diesem Teil der

Speaker A

Signaltransduktion zu diesem Teil. Und das Tolle dabei ist, dass das Rasprotein das von alleine macht. Es besitzt nämlich eine eingebaute GTPase, die das GTP wieder zu GDP hydrolisieren kann. Somit hat RAS nur ein begrenztes Zeitfenster, in dem es die

Speaker A

MAP-Kaskade aktivieren kann, bevor es dann wieder automatisch in den inaktiven Zustand zurückfällt. Soweit zu RAS und MAPK. Ich hoffe, das Video war hilfreich und hat euch gefallen. Vielen Dank fürs Zuschauen und bis zum nächsten Mal!

Topics:RAS-ProteinMAPK-KaskadeSignaltransduktionZellzyklusG-ProteinTyrosinkinasePhosphorylierungTranskriptionsfaktorenWachstumsfaktorenZellteilung

Frequently Asked Questions

Was ist die Hauptfunktion des Ras-Proteins in der Signaltransduktion?

Das Ras-Protein fungiert als molekularer Schalter, der durch den Austausch von GDP gegen GTP aktiviert wird und eine Kaskade von Kinasen auslöst, die zur Zellzyklusregulation führt.

Wie wird die MAPK-Kaskade aktiviert?

Die MAPK-Kaskade wird durch aktiviertes Ras gestartet, das die RAF-Kinase aktiviert, welche dann MEK und MAPK phosphoryliert, um das Signal bis zum Zellkern weiterzuleiten.

Warum ist es wichtig, dass das Ras-Protein seine Aktivität selbst wieder abschaltet?

Die eingebaute GTPase des Ras-Proteins hydrolysiert GTP zu GDP, wodurch Ras inaktiviert wird und die Signalübertragung beendet wird, um eine unkontrollierte Zellteilung zu verhindern.

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