Базисная фармакология противогрибковых средств

Здравствуйте, дорогие друзья, сегодня мы поговорим с вами про противогрибковые лекарственные средства, которые представляют из себя класс химиотерапевтических средств, обладающих активностью в отношении микромицетов. И прежде чем мы, собственно, начнём разговор о конкретных препаратах, механизмах действия, спектре и побочных эффектах, нам необходимо понять, что же будет являться потенциальной уязвимой мишенью в строении грибковой клетки.

Давайте с вами рассмотрим строение клеточной стенки грибковых микроорганизмов, чтобы узнать, какие же слабые болевые точки есть в их структуре, чтобы мы могли подействовать на них лекарственными препаратами и приостановить размножение, либо покончить навсегда с проклятыми патогенами.

Итак, клеточная стенка грибковых микроорганизмов состоит из белкового слоя, слоя бета-глюкана, хитина, за которыми лежит непосредственно клеточная мембрана. Важнейшим компонентом клеточной мембраны грибковых микроорганизмов является эргостерол, который представляет из себя некий растительный аналог холестерола, встречающегося, соответственно, у млекопитающих.

В мембране грибковой клетки также встроен фермент бета-глюкан синтаза, который представляет из себя трансмембранный белок, отвечающий за биосинтез бета-глюкана. Давайте это схематично изобразим. Синтезировавшиеся бета-глюкан, точнее его молекулы, встраиваются в полимерную цепь и тем самым обеспечивает формирование полноценной клеточной стенки.

Эргостерол, как сам по себе, может выступать в роли мишени для лекарственных препаратов, так и различные стадии синтеза этого вещества. Давайте схематично изобразим биосинтез эргостерола.

Ключевыми ферментами биосинтеза эргостерола являются такие ферменты, как сквален эпоксидаза и 14 альфа деметилаза.

Как я уже сказал ранее, мишенью для противогрибковых препаратов может быть сам эргостерол клеточной мембраны грибов.

И в отношении эргостерола у нас будут активно такая группа противогрибковых препаратов, как полиены. Механизм действия полиенов заключается в их связывании с эргостеролом и повреждении клеточной мембраны гриба таким образом, что в клеточной мембране образуется канал, через который грибковая клетка начинает терять совершенно важные для своей жизнедеятельности ионы, например, калий и магний.

Давайте изобразим пору в мембране. Полиены перфорируют мембрану грибковой клетки. Через образовавшийся канал грибковая клетка начинает терять ценные для своей жизнедеятельности электролиты, такие как калий и магний.

И, соответственно, такие невосполнимые потери приводят к гибели патогена.

Вторым уязвимым местом в клеточной стенке грибков является бета-глюкан синтаза, и группа противогрибковых препаратов, которая называется эхинокандины, способны этот фермент ингибировать. Соответственно, при ингибировании бета-глюкан синтазы у нас нарушается биосинтез клеточной стенки, и это приводит к развитию фунгистатического действия препаратов данной группы.

Следующим уязвимым элементом является процесс биосинтеза эргостерола, в частности, те ключевые ферменты, которые я обозначил ранее. Сквален эпоксидаза является мишенью для противогрибковых средств из группы аллиламинов.

Препараты из группы азолов ингибируют 14 альфа деметилазу. И наконец, последней группой противогрибковых препаратов, которую мы можем отметить на данной схеме, являются морфолины. Они нарушают биосинтез эргостерола на поздней стадии.

Первой группой противогрибковых препаратов, которую мы рассмотрим в контексте данной лекции, будут полиеновые соединения. И сегодня мы с вами поговорим о двух препаратах: это амфотерицин Б и нистатин.

Спектр противогрибковой активности у этих двух препаратов совершенно разный. Если мы говорим с вами про нистатин, то следует понимать, что наиболее эффективен данный препарат при инвазии грибками рода Candida. Важной особенностью нистатина является то, что препарат практически не всасывается ни при приёме внутрь из различных отделов ЖКТ, ни со слизистых, ни с кожных покровов.

Препарат может выпускаться в различных лекарственных формах. Так, давайте запишем: не всасывается. И показания к применению данного препарата будет определяться лекарственной формой, в которой он выпускается. Значит, какие лекарственные формы нистатина есть? Во-первых, это таблетки и ректальные суппозитории. Соответственно, такая лекарственная форма пригодна для различных грибковых поражений пищеварительного тракта.

Вторая лекарственная форма нистатина представлена вагинальными суппозиториями. И, соответственно, в подобной лекарственной форме нистатин будет эффективен при грибковых поражениях влагалища. И последней лекарственной формой, в которой выпускается нистатин, будет мазь. И, соответственно, к показаниям к применению мази нистатина будет являться грибковые поражения кожных покровов. Поскольку нистатин, в принципе, можно назвать препаратом местного действия, то побочные эффекты не будут включать какую-либо органотоксичность или системное действие.

Побочные эффекты нистатина могут быть обусловлены аллергическими реакциями и раздражением на путях введения.

Теперь давайте поговорим об амфотерицине Б, который всё-таки больше является препаратом системного действия, хотя он представлен тоже различными лекарственными формами. Есть лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, есть, соответственно, мазь амфотерицином Б. Спектр противогрибковой активности амфотерицина Б будет в значительной степени отличаться от спектра противогрибковой активности нистатина.

И давайте посмотрим, какие же группы микроорганизмов будут чувствительны к амфотерицину Б. В принципе, стоит отметить, что амфотерицин Б является противогрибковым средством очень и очень широкого спектра действия. Во-первых, к амфотерицину Б будут чувствительны дрожжеподобные грибы. Кто же у нас относится к дрожжеподобным грибам? Ну, это, конечно же, Candida и криптококки.

На втором, на второй позиции, мы с вами отметим различных возбудителей дерматомикозов и назовём их дерматомицеты. На третьем поставим плесневые грибы. К плесневым грибам мы относим, например, аспергилл.

Также амфотерицин Б будет активен в отношении диморфных грибов. К диморфным грибам обычно относятся такие возбудители, как гистоплазма, бластомицеты и кокцидии. Таким образом, спектр противогрибковой активности амфотерицина Б значительно превышает спектр противогрибковой активности нистатина, что, в принципе, хорошо видно на примере данного списка.

Фармакологические свойства амфотерицина Б будут зависеть в значительной степени от того, в какой форме будет находиться амфотерицин Б в растворе. Изначально у нас имелась стандартная, обычная форма амфотерицина Б.

Стандартная лекарственная форма амфотерицина Б способна связываться не только с эргостеролом грибковых клеток, но также способна вступать во взаимодействие с холестеролом клеток человека, что определяет, соответственно, спектр побочных эффектов данной лекарственной формы амфотерицина Б.

То есть токсична в отношении холестерола. Наиболее частыми побочными реакциями на инъекционное введение стандартной лекарственной формы амфотерицина Б являются следующие эффекты: лихорадка, нефротоксичность и анемия.

Лихорадка, нефротоксичность и анемия. Эти эффекты можно отметить как наиболее значимые, наиболее частые побочные эффекты обычной лекарственной формы амфотерицина Б. Существуют также пути их коррекции.

Для предупреждения лихорадки перед введением раствора амфотерицина Б можно воспользоваться нестероидными противовоспалительными средствами. При нефротоксичности, при развитии нефротоксичности нам необходимо восполнять дефицит ионов калия.

Поскольку именно их потеря может достаточно серьёзно отразиться на функционировании организма. При развитии анемии на фоне применения амфотерицина Б возможна коррекция в виде введения рекомбинантного эритропоэтина.

Это объясняется тем, что анемия является не только следствием прямой гематотоксичности данного препарата, но и также нефротоксического действия, которое спровоцируется снижением синтеза эритропоэтина в почках. Поскольку амфотерицин Б является достаточно значимым противогрибковым средством и может применяться при серьёзных системных микозах, в том числе с неустановленным возбудителем, то есть для эмпирической терапии микозов, нельзя допускать такую токсичность препарата.

И для снижения токсического действия, чтобы препарат мог был применён, скажем, у людей с нарушением функции почек, была изобретена специальная лекарственная форма амфотерицина Б, токсичность которой была снижена. Эта лекарственная форма амфотерицина Б называется липосомальная.

Липосомальная лекарственная форма амфотерицина Б представлена заключённым внутрь липосомы амфотерицином Б. И особенностью данной лекарственной формы является то, что амфотерицин Б выделяется с липосомы только в момент контакта препарата с клеткой гриба, и, соответственно, отсутствие эффекта при контакте данной формы амфотерицина Б с клетками млекопитающих.

Следующей группой противогрибковых средств, которую мы с вами сегодня рассмотрим, являются азолы. Я напомню вам, что азолы по механизму действия являются ингибиторами 14 альфа деметилазы и нарушают образование эргостерола.

По своей классификации азолы делятся на две группы: это препараты системного и местного действия. Соответственно, системные азолы и местные азолы.

К препаратам азолов местного действия относятся такие препараты, как клотримазол, бифоназол и миконазол.

Соответственно, препараты местных азолов применяются при различных поверхностных микозах, и их спектр противогрибковой активности будет включать преимущественно грибки рода Candida и дерматомицеты.

Плюс возможна слабая активность в отношении грамположительных кокков и коринебактерий. Но всё-таки главным спектром является именно активность в отношении грибковых микроорганизмов.

К препаратам азолов системного действия мы относим кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол.

Если говорить о спектре противогрибковой активности, то она значительно шире, чем у азолов местного действия. Все четыре препарата у нас обладают активностью в отношении дрожжеподобных грибов.

Активностью в отношении дрожжеподобных грибов, конечно же, к дрожжеподобным грибам у нас относятся такие патогены, как Candida и криптококки.

Во-вторых, все четыре препарата являются активными в отношении различных возбудителей дерматомикозов, которые мы объединяем в такую группу под названием дерматомицеты.

Дерматомицеты. Значит, вот эта часть спектра характерна для всех четырёх препаратов. К диморфным грибам мы с вами относим таких патогенов, как гистоплазма, бластомицеты и кокцидии.

Эта часть спектра характерна для флуконазола, итраконазола и вориконазола. Характерной особенностью итраконазола и вориконазола является активность в отношении плесневых грибов. Активность в отношении плесневых грибов мы с вами можем отнести, например, таких патогенов, как аспергил.

Что очень важно, препарат вориконазол является не просто активным в отношении аспергил и Candida, он активен в отношении штаммов аспергил и Candida, которые резистентны к другим представителям группы азолов.

Что делает его препаратом выбора при устойчивых формах грибковых заболеваний, вызванных обозначенными патогенами. Если говорить о фармакокинетических свойствах системных азолов, то здесь есть опять-таки свои особенности, свои достоинства и недостатки у каждого препарата. Флуконазол хорошо проникает в центральную нервную систему, создаёт высокие концентрации в моче и проникает через гемато-офтальмический барьер во внутреннюю часть глаза.

Соответственно, может применяться при грибковых поражениях центральной нервной системы, причём характерным показанием к применению флуконазола может являться, например, криптококковый менингит.

Могут являться различные грибковые поражения глаз и грибковые заболевания мочевыводящих путей. Особенностью итраконазола является то, что препарат высоко липофилен.

Итраконазол накапливается в органах и тканях с большим содержанием жира. Таким образом, системные азолы могут быть эффективны при глубоких микозах, в том числе при грибковых поражениях центральной нервной системы, и препаратом выбора в данном случае является флуконазол.

Могут быть эффективны при поверхностных микозах, кожных и подкожных микозах. К побочным эффектам препаратов группы азолов следует отнести общие реакции раздражения, если речь идёт о препаратах азолов местного действия, это могут быть различные осложнения на путях введения, которые могут проявляться раздражениями, скажем, кожи при нанесении на неё лекарственных форм.

Для системных азолов может быть характерно явление нейротоксичности, которое, как правило, проявляется головной болью, головокружением. Также препараты по большей части метаболизируются в печени с образованием большого количества метаболитов, что может обуславливать гепатотоксические свойства препаратов данной группы.

Также могут возникать различные гематологические осложнения, например, тромбоцитопения при длительном лечении данным классом противогрибковых препаратов. Если говорить о частных случаях побочных эффектов препаратов системных азолов, то можно отметить такие важные аспекты, как то, что, например, кетоконазол обладает выраженным антиандрогенным действием и может вызывать гинекомастию.

Вориконазол может нарушать зрение, но этот эффект является вполне обратимым. Более того, при повторном применении вориконазола выраженность данного эффекта снижается, и, как правило, вообще проявляется оно, скажем, таким лёгким туманом в глазах или иными нарушениями со стороны органов зрения. Повторюсь, что данные побочные эффекты вориконазола обратимы. И, наконец, итраконазол может усугублять застойные формы сердечной недостаточности.

Следующей группой противогрибковых средств, которую мы рассмотрим, будут аллиламины. И в контексте данной группы нам интересны два препарата: это тербинафин и нафтифин. Механизмом действия аллиламинов является ингибирование такого фермента, как сквален эпоксидаза, и, соответственно, также они, как и азолы, нарушают биосинтез эргостерола клеточных мембран грибковых микроорганизмов.

В чём же заключается разница между тербинафином и нафтифином? Дело всё в том, что нафтифин применяется только местно. То есть существуют только местные лекарственные формы.

Тербинафин может применяться системно и местно. Собственно, в этом и есть вся разница.

Если мы будем говорить о спектре противогрибковой активности для данных препаратов, то спектр составляет у нас главным образом грибы рода Candida и возбудители дерматомикозов, или дерматомицеты.

При системном применении тербинафин создаёт высокие концентрации в кожных покровах, жировой ткани и ногтевых пластинках. К побочным эффектам аллиламинов можно отнести, например, реакции раздражения при местном применении препаратов. Это, как правило, различные раздражения кожи. Во-вторых, при системном применении препараты могут вызвать нейтропению.

И, в-третьих, возможно повышение печёночных трансаминаз. Препараты из группы аллиламинов, соответственно, применяются преимущественно при различных поверхностных микозах.

Существует большое количество местных лекарственных форм данных препаратов. Это и растворы для наружного применения, мази, гели и так далее. К группе морфолинов относится препарат аморолфин. Особенностью данного препарата является то, что он выпускается в такой лекарственной форме, как лак для ногтей, и применяется исключительно при грибковых поражениях ногтевой пластинки.

Механизм действия морфолинов заключается в нарушении биосинтеза эргостерола на поздних стадиях. Условно на схеме мы можем показать действие данных препаратов вот на этом участке. Мишенью морфолинов являются такие ферменты, как C14-стерол редуктаза и C38-изомераза.

Но в целом мы можем говорить, что механизм противогрибковой активности морфолинов связан с нарушением биосинтеза эргостерола на поздних стадиях. Спектр противогрибковой активности данной группы препаратов включает различных возбудителей онихомикозов. Возбудителями онихомикозов мы называем условную группу микроорганизмов, которые способны вызывать грибок ногтей.

И данные препараты применяются исключительно при грибковых поражениях ногтевой пластинки, как я, собственно, говорил ранее. Из побочных эффектов следует отметить лишь различные раздражения кожи вокруг ногтевой пластинки.

Последней группой противогрибковых препаратов, которую мы рассмотрим в контексте данной лекции, будут эхинокандины, которые представлены двумя препаратами: это каспофунгин и микафунгин. Механизм действия данной группы противогрибковых средств заключается в ингибировании биосинтеза бета-глюкана за счёт подавления активности фермента бета-глюкан синтаза.

Соответственно, тем самым нарушается биосинтез клеточной стенки грибов. Спектр противогрибковой активности эхинокандинов включает такие микроорганизмы, как Candida и Aspergillus.

Эхинокандины являются средствами второй линии при лечении глубоких микозов. Среди побочных эффектов данной группы препаратов можно отметить риск развития лихорадки, флебит, который является осложнением на путях введения данного лекарственного препарата, и возможно также повышение уровня печёночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Дорогие друзья, спасибо за внимание. Увидимся в следующих лекциях.