Prof. Domenico Santoro – Nefropatie proteinuriche — Transcript

L'argomento che mi è stato dato, appunto, è un argomento abbastanza vasto.

Quindi ho pensato di dargli un indirizzo che non erano le nefropatie proteinuriche di tipo immunologico.

Ma in generale le nefropatie che.

Nell'ambito della malattia renale cronica che possono indurre proteinuria, ora, come sappiamo, normalmente le proteine in condizioni fisiologiche vengono filtrate a livello glomerulare.

E una parte delle delle proteine a basso peso molecolare, una parte, una bassa quota di albumina passano a livello del tubulo prossimale, però vengono interamente poi riassorbite.

Poi succede che a un certo punto il il danno a carico della barriera di filtrazione induce un aumentato passaggio di queste proteine.

Quindi superano i 150-300 mg nelle 24 ore, non c'è più la capacità di riassorbimento.

E come vedete, questa albumina non sostanzialmente passa in misura maggiore a livello del tubulo prossimale.

E la ritroveremo poi a livello delle delle urine.

Ora, noi sappiamo che la barriera di filtrazione è formata sostanzialmente dalle tre strutture: podociti, membrana basale glomerulare e cellule endoteliali.

E questa, diciamo, questa struttura della barriera di filtrazione, quando viene alterata in qualche modo, induce una proteinuria.

Quindi la proteinuria è un marker di malattia.

Però poi, come ci spiega questo marker di malattia, come si traduce anche in un marker di progressione della malattia renale?

Allora, sicuramente, diciamo, ci sono delle metanalisi che hanno fatto vedere come chiaramente la proteinuria si associ a un outcome renale peggiore.

Sappiamo come, questa è un'analisi pubblicata su Lancet nel 2001, in cui faceva vedere su 2387 pazienti.

La maggior parte di pazienti in cui si otteneva una riduzione della proteinuria, aveva un outcome renale positivo rispetto ai pochi trial in cui questo era negativo.

E negli outcome negativi, sostanzialmente, il peggioramento della proteinuria non è mai stato associato a un miglior outcome renale.

E questo, naturalmente, è chiaro.

Quindi, a questo punto, andiamo a cercare di capire come effettivamente questa proteinuria induce il danno a livello di progressione della malattia renale.

E poi andremo a vedere quali sono i meccanismi che possiamo mettere in atto per cercare di riparare questo danno indotto dalla proteinuria.

Allora, diciamo che nell'ambito della progressione della malattia renale indotta dalla proteinuria, partiamo dalla perdita dei nefroni.

Quindi con l'ipertensione capillare glomerulare.

L'aumentata permeabilità glomerulare e quindi la proteinuria.

Ognuno di questi step è caratterizzato di una serie di attivazioni di geni.

E produzione di prodotti genici, prodotti proteici da parte di questi geni che caratterizza i vari step.

Intanto sappiamo che l'ipertensione capillare glomerulare è uno stress meccanico sui podociti.

Che si esprime attraverso un aumento sia dell'angiotensina II che del suo recettore.

Infatti, questo era stato visto in precedenza come proprio ci sia un'attivazione locale in seguito allo stress podocitario della produzione di angiotensina II.

Questa angiotensina II, poi, a sua volta, innesca una serie di meccanismi che sono attraverso il gene Notch1, attraverso i geni target a valle, come l'ES1, lo Snail, la up-regolazione di questo gene, la traslocazione a livello del nucleo e la down-regulation della nefrina.

La nefrina sappiamo che è una proteina strutturale della barriera della barriera di filtrazione.

Naturalmente, la la perdita, la down-regulation di questa proteina porta a tutte quelle alterazioni a livello dei podociti.

Quindi appiattimento dei pedicelli.

E quindi proteinuria, oltre a questo, l'angiotensina sappiamo.

Che ha un ruolo in particolare sulla produzione di endotelina.

Ratti trattati con dosi di angiotensina avevano un'aumentata espressione di endotelina.

Quindi l'angiotensina di per sé induce un aumento dell'endotelina che poi veniva inibita, come vedete.

Nell'ultima colonna, dalla dal trattamento con l'inibitore dell'agonista dell'endotelina 1.

E l'endotelina 1 sappiamo che è a livello dei podociti, l'endotelina 1 ha un un sistema dipendente proprio.

Cioè, il podocita ha un sistema dipendente dall'endotelina 1, in particolare c'è quello che che avviene a livello dei podociti.

Una una transizione epitelio-mesenchimale, per cui questi podociti perdono un marker caratteristico.

Loro, che è quello della sinaptopodina, e acquisiscono un altro, che è quello dell'actina del muscolo liscio, dell'alfa-actina.

Oltre a questo, sappiamo che, andando più a valle, l'aumentata permeabilità glomerulare.

Induce un eccessivo, quindi, passaggio di proteine.

Questo eccessivo passaggio di proteine a livello tubulare, un altro, diciamo, marcatore.

Un altro, diciamo, un'altra molecola che innesca è quella del TGF-beta.

Il TGF-beta sappiamo benissimo che, oltre che un agente fibrotico, però anche attiva le cellule mesangiali.

Aumenta la matrice extracellulare, portando alla glomerulosclerosi.

Oltre che all'apoptosi cellulare.

Ed inoltre, l'eccessivo passaggio di queste proteine induce anche delle alterazioni fenotipiche a livello dei podociti.

Quindi caratterizzata, appunto, dall'appiattimento dei pedicelli, disfunzione del diaframma.

E quindi proteinuria.

Quindi un meccanismo che sostanzialmente si autoalimenta.

E sappiamo che i podociti, sottoposti allo stress, subiscono tutte queste alterazioni morfologiche che vanno, appunto, dalla attenuazione del corpo cellulare.

Alla formazione di pseudocisti, la disgregazione di parte delle cellule, la formazione di microvilli.

L'appiattimento dei pedicelli, la denudazione di parte della membrana basale da parte dei pedicelli.

Che sono tutti i meccanismi che poi alimentano.

Sostanzialmente la proteinuria.

Ed in ultimo, la proteinuria può anche indurre un'alterata differenziazione di cellule progenitrici.

Noi sappiamo che nella capsula di Bowman, è stato dimostrato dal gruppo di Firenze, esistono delle cellule che hanno dei marcatori particolari.

Cellule staminali CD24 e CD133, che sostanzialmente possono poi.

Andare a differenziarsi in cellule podocitarie.

Ora, sembra che proprio l'albumina, legandosi all'acido retinoico, proprio sequestri questo e impedisca sostanzialmente la differenziazione.

E quindi, a questo punto, si ha un'ulteriore perdita di podociti.

E a in questo si aggiunge anche un aumento, il VEGF.

Una riduzione del VEGF e quindi con un'apoptosi delle cellule endoteliali.

Sostanzialmente, tutti questi meccanismi, poi.

Per, diciamo, tutti questi meccanismi che poi vanno a valle a livello tubulare.

Innescano una serie di meccanismi a livello tubulo-interstiziale.

Infatti, queste grosse quantità di proteine che arrivano a livello tubulare vengono riassorbite da due recettori in particolare.

La megalina e la cubilina, attivando una serie di geni a livello tubulo-interstiziale.

Quindi abbiamo un aumento dell'espressione di geni pro-infiammatori, attivazione del complemento.

Rilascio di mediatori dell'infiammazione.

E vedete qui sulla destra, una serie di mediatori dell'infiammazione, RANTES, MCP-1, per esempio.

E apoptosi delle cellule tubulari.

In particolare, ne vengono mostrati alcuni, i RANTES, è una chemochina.

Che, diciamo, viene indotta dalla, diciamo, in seguito a una risposta di tipo infiammatorio.

In cui, sostanzialmente, il gene interessato è quello del fattore nucleare.

Il fattore di trascrizione kappa-B, cioè l'NF-kappaB.

E si vede come l'eccesso di perdita di proteine attivi, sostanzialmente, questo gene e aumenti la quantità di queste RANTES.

Che è questa chemochina che ha una potente attività chemiotattica sui linfociti, sui macrofagi e sui linfociti T.

Che non è specifica solo dell'albumina, ma di tutte le proteine, infatti si vede anche con le immunoglobuline della classe IgG.

E che si vi sia un ruolo di NF-kappaB è testimoniato dal fatto che se noi mettiamo un inibitore, la pirolidina.

Di di di carbammato, si si ha, in seguito alla, diciamo, alla somministrazione di proteine.

Si ha un'inibizione, sostanzialmente, della produzione di RANTES.

Altra chemochina che è, tra l'altro, indotta sempre dallo stesso fattore.

Dallo stesso gene NF-kappaB, è l'MCP-1.

Che è, sostanzialmente, in seguito, vedete, ad aumento della concentrazione di di proteine a livello tubulare.

E viene secreta in misura maggiore.

E quindi, a sua volta, stimola i processi di flogosi a livello tubulo-interstiziale.

Quindi, bisogna pensare che tutto quello che succede, la cascata, la presenza di queste proteine a livello tubulare.

Il loro riassorbimento non fanno altro che innescare una serie di geni pro-infiammatori.

Che poi hanno un ruolo fondamentale nel reclutamento delle cellule infiammatorie a livello dell'interstizio renale.

E quindi scatenare quei processi di progressione della malattia renale.

Che noi nella clinica vediamo che si verificano più rapidamente nei pazienti con proteinuria più alta.

Rispetto ai pazienti in cui riusciamo a ottenere la remissione delle proteine.

E oltre a che a questa, diciamo, a questi fattori, abbiamo anche l'endotelina 1 in questo caso.

Che può essere, che aumenta in corso di aumentata escrezione proteica con le urine.

E anche in questo caso, l'effetto non è soltanto legato all'albumina, ma anche alle IgG.

E sappiamo che l'endotelina a livello tubulo-interstiziale proprio stimola l'infiltrazione dei macrofagi, promuove la sintesi dei dei, cioè la la sintesi della matrice extracellulare.

E in qualche modo, quindi, è uno dei fattori che media la flogosi tubulo-interstiziale e la fibrosi renale.

Che è quella, fondamentalmente, che determina una progressione della malattia renale.

Quindi, abbiamo visto quali sono i fattori che, attraverso la proteinuria.

Inducono un danno che può essere un'attivazione di una serie di geni a livello glomerulare.

E una e la prosecuzione di questa attivazione a livello tubulare con la flogosi tubulo-interstiziale e la fibrosi.

Ma, naturalmente, andiamo a vedere come possiamo intervenire.

Nel corso degli anni sono stati fatti una serie di interventi che chiamiamo cosiddetti reno-protettivi.

Non parliamo degli interventi di tipo immunologico, ma tutti quelli interventi che in qualche modo potevano bloccare il danno mediato da.

Sostanzialmente, tutte queste il pathway fisiopatologici che abbiamo visto, il RAS, il Notch1, l'NF-kappaB.

Che sono innescati, appunto, dalla proteinuria.

E in particolare si sono, diciamo, concentrati sull'angiotensina 1.

Sull'angiotensina 2, scusatemi, sul sistema RAS in generale e sull'endotelina 1.

Poi vedremo che ci sono dei farmaci ultimamente che possono agire su entrambi.

Allora, l'anti-RAS, sicuramente, è stata una pietra miliare nella nell'azione anti-proteinurica delle malattie renali.

Sia gli ACE-inibitori che i bloccanti del del dei recettori dell'angiotensina rappresentano due categorie di farmaci.

Che riducono efficacemente la proteinuria.

Ora, sappiamo che il meccanismo, in parte, è un meccanismo legato, mediato, appunto, dalla riduzione del tono dell'arteriola afferente.

Quindi la caduta della pressione a livello del della pressione di filtrazione glomerulare e quindi dello stress glomerulare.

Sostanzialmente, l'ipertensione glomerulare, che questo provoca inizialmente una caduta del filtrato e poi successivamente una stabilizzazione.

Ora, i trial clinici, ce ne sono stati tantissimi, che hanno dimostrato chiaramente che sia gli ARB che gli ACE-inibitori.

Riducono la proteinuria in maniera simile.

Non viene uno, diciamo, da preferire rispetto all'altro.

Ma sicuramente i trial che hanno messo in confronto, per esempio, i sartani con placebo, con il calcio-antagonisti, sono due farmaci, naturalmente, che vengono utilizzati primariamente per l'ipertensione.

Sono anti-ipertensivi.

Poi si è vista l'efficacia sulla proteinuria.

Un po' come gli SGLT2.

Che inizialmente introdotti per un altro motivo, poi hanno mostrato altro tipo di efficacia.

E gli ARB, per esempio, confrontati con altri anti-ipertensivi efficaci, come calcio-antagonisti, hanno mostrato una maggiore efficacia in termini di riduzione della proteinuria.

Allora, si potrà pensare.

Vabbè, mettiamo, siccome sappiamo che effettivamente gli ACE-inibitori, dopo un certo periodo di tempo, si riduce un pochettino l'efficacia.

E e intanto e se trattiamo soltanto con uno dei due, c'è la ridondanza, sostanzialmente, che ci dà un blocco incompleto del sistema renina-angiotensina.

E allora, si è detto, vediamo se unendo l'azione degli ACE-inibitori.

E degli antagonisti del recettore dell'angiotensina 2, si aveva qualche risultato.

E, come sappiamo benissimo, gli studi hanno mostrato che non soltanto, beh, questo è lo studio ONTARGET, il principale.

Che ha mostrato che non c'erano differenze significative, c'era un maggior rischio di iperkaliemia.

Ma questo studio è viziato dal fatto che la maggior parte dei pazienti non presentava malattia renale cronica o albuminuria.

Quindi non c'era proprio dove agire per migliorare la situazione.

E le dosi di entrambi i farmaci sono state raddoppiate, quindi aumentando, dopo un breve periodo di rodaggio, aumentando gli effetti collaterali.

Ma gli altri studi che sono stati fatti successivamente sono stati o terminati precocemente per comparsa di iperkaliemia.

Oppure non hanno dimostrato efficacia statisticamente rispetto all'uso di uno solo dei due ACE-inibitori.

Quindi si può concludere che questi sono i farmaci, sostanzialmente, che noi possiamo utilizzare.

E che aggiungere a questi farmaci, unire l'azione dei due farmaci, non è efficace per il rischio di effetti collaterali.

Infatti, le linee guida del 2012, che poi sono state confermate due settimane fa.

Nel paziente diabetico, con la raccomandazione 1.2.1B, sull'utilizzo o dell'uno o dell'altro, non dell'associazione.

E poi del, diciamo, eventualmente dell'incremento della dose fino al massimo tollerato.

Rappresenta ancora un caposaldo.

Gli altri farmaci, le altre opzioni che abbiamo, quali sono?

Ne abbiamo parlato, anche se, diciamo, sono novità in cui se n'è parlato molto in questo congresso.

Gli inibitori dell'SGLT2, il nuovo antagonista non selettivo dei mineralcorticoidi.

Il doppio agonista sull'endotelina 1 e dell'angiotensina 2.

Vabbè, gli inibitori, sappiamo, penso che in questo congresso se n'è parlato tanto.

Ricordiamo, sono farmaci introdotti per il trattamento della glicemia, ma siccome agiscono sul co-trasporto sodio-glucosio.

Bloccando il trasporto del glucosio, il riassorbimento del glucosio, fanno passare anche il sodio.

Il sodio arriva alla macula densa, quindi c'è un feedback negativo a livello dell'arteriola.

Dell'arteriola afferente, sostanzialmente, si ha una vasocostrizione e si riduce la pressione intraglomerulare.

Quindi il meccanismo non è tanto legato al glucosio, ma è legato, appunto, a questo effetto di sodio.

Che arriva in misura maggiore a livello della macula densa.

E non è solo quello, non ci possiamo limitare solo a questo effetto.

Perché abbiamo, si è visto già che gli effetti degli inibitori dell'SGLT2 sono numerosi.

C'è c'è l'effetto un po' diuretico, migliora un po' la pressione.

C'è il ridotto consumo di ossigeno legato al mancato riassorbimento del sodio.

Ci sono anche effetti pro, cioè, di, diciamo, di riduzione delle citochine pro-infiammatorie.

Questa, queste sono un paio di immagini che mi ha dato Luca De Nicola, in cui faceva vedere come da un punto di vista emodinamico.

L'effetto è simile, uno sull'arteriola afferente degli SGLT2, l'altro sull'arteriola efferente.

E, naturalmente, questo era e che causano, come nei primi studi, un un dip del filtrato glomerulare.

All'inizio, poi seguito da una stabilizzazione.

Lo stesso effetto che abbiamo con la dieta ipoproteica.

Cioè, tutti quei meccanismi che riducono l'iperfiltrazione a livello glomerulare.

La dieta a basso contenuto di sodio o l'utilizzo di alcuni farmaci.

E che non sia un effetto del singolo farmaco, è dato dal fatto che tutti gli studi hanno mostrato questo dip e questa stabilizzazione.

Quindi è un effetto di classe, come ACE-inibitori e sartani.

Vedete, questa è l'immagine che riassume un po' tutti i pazienti.

Altro farmaco importante, abbiamo detto, il doppio inibitore dell'endotelina 1 e dell'angiotensina 2.

Lo sparsentan.

Anche questo, questo farmaco è stato messo, è stato studiato.

C'è uno studio di fase 2 sulla nefropatia IgA.

E sull'FSGS, che è stato messo in confronto con l'irbesartan.

E ha mostrato questo studio che vi sia, che c'è una riduzione importante della proteinuria.

È uno studio randomizzato in doppio cieco e l'endpoint è stato raggiunto nel 28% dei pazienti.

Trattati con sparsentan, verso il 9% dei pazienti trattati con l'irbesartan.

C'è c'è stata, si è osservata una riduzione della pressione arteriosa con sparsentan, ma non con l'irbesartan.

E l'eGFR è risultata stabile in entrambi i gruppi.

Non c'è un non ci sono eventi avversi nell'uno o nell'altro braccio, ma sono simili.

Diciamo, non c'è differenza.

E l'unica, diciamo, l'unico evento era un'ipertensione e un edema che erano più frequenti nei pazienti trattati con sparsentan.

Ma non tale da determinare il ritiro, cioè la la sospensione del farmaco.

In questo momento, entrambi i farmaci sono, diciamo.

Hanno completato una fase 3, il PROTECT trial per quanto riguarda l'IgA.

E l'FSGS, il DUPLEX trial, entrambi sono conclusi.

Ma dobbiamo aspettare ancora, diciamo.

Che si pronunci.

L'FDA.

Scusate.

E l'ultimo di questi farmaci è il finerenone.

Anche questo se n'è discusso tanto, il recettore.

Il, diciamo, l'agonista non steroideo selettivo dei mineralcorticoidi.

In passato, diciamo, quando si è si è tentato di utilizzare questi farmaci in associazione con gli ACE-inibitori e sartani.

Gli studi sono falliti proprio per l'evento iperkaliemia.

Questo studio, il FIDELIO, il FIGARO e il FIDELIO, il FIDELIO aveva come outcome principale la malattia renale.

Il FIGARO più sulla parte cardiovascolare.

Ha mostrato come vi sia una riduzione del 18% degli eventi renali, che sono uremia terminale.

Riduzione del 40% del GFR o morte per causa renale.

Quindi il 18%.

E un 31% in meno di riduzione della proteinuria.

Cioè, un vantaggio del 31% come riduzione della proteinuria.

Debilitato, appunto, al finerenone.

Il problema dei precedenti, che era l'iperkaliemia, a cui si è avuto, qui ha determinato la sospensione del farmaco.

Soltanto nel 2,3% dei pazienti, contro lo 0,9%.

Nessuna, diciamo, degli eventi avversi erano molto simili, non c'erano effetti collaterali sulla sfera sessuale.

Che in precedenza con gli altri mineralcorticoidi si erano visti.

Quindi, in conclusione.

La maggior parte dei pazienti con malattia renale cronica tende a progredire verso la malattia renale allo stadio terminale.

E i meccanismi più importanti, sappiamo, ipertensione e proteinuria, rappresentano le cause su cui noi possiamo intervenire.

Dobbiamo intervenire e la riduzione della proteinuria, indipendentemente dal trattamento, ha un effetto reno-protettivo.

Così come un'efficace riduzione della pressione sanguigna.

Soprattutto, diciamo, gli effetti fondamentali li abbiamo visti sul sistema renina-angiotensina.

Ora abbiamo un'altra categoria, soprattutto però per il per loro, la loro efficacia anti-proteinurica.

Perché questi farmaci, laddove non c'è proteinuria, non agiscono, non hanno lo stesso, la stessa efficacia in termini di riduzione della progressione della malattia renale.

Hanno bisogno della proteinuria.

Quello che non succede per gli SGLT2, sembra che questi agiscono sia in presenza di proteinuria.

Cioè, riducono la progressione della malattia renale in presenza di proteinuria, ma anche si è visto in pazienti in assenza della proteinuria.

Hanno la stessa efficacia.

Abbiamo visto altre categorie di farmaci che sono rivolti anche a vie secondarie della della lesione.

Come, per esempio, l'endotelina 1, oltre che, appunto, l'angiotensina 2.

E poi ci sono, naturalmente, che non ho discusso, tutti i trattamenti specifici per le malattie.

Ma laddove si identifica una malattia in maniera ben specifica attraverso la biopsia renale.

Però, naturalmente, là il campo è eccessivamente largo.

Però non vanno mai ritardati questi trattamenti.

Anzi, forse sarebbe necessario individuare dei protocolli comuni che, insieme ai farmaci specifici che noi utilizziamo per le malattie proteinuriche.

Quelle anche immuno-mediate, utilizzino anche questi farmaci che agiscono su vie secondarie di progressione della malattia renale.

Vi ringrazio per l'attenzione.