Speaker A
Hola, en esta última inmunopíldora del tema 5 dedicado a los linfocitos NK.
Explicación detallada sobre los linfocitos NK, sus receptores, mecanismos de acción y cómo eliminan células infectadas o tumorales.
Key Takeaways
- Los linfocitos NK regulan su acción mediante un balance entre señales activadoras e inhibitorias.
- La pérdida de moléculas HLA clásicas en células infectadas o tumorales permite la activación de los NK para eliminar dichas células.
- El receptor NKG2D detecta moléculas de estrés expresadas solo en células dañadas o anómalas.
- La citotoxicidad de los NK se realiza mediante la liberación de perforinas y granzimas que inducen apoptosis.
- Los genes de receptores NK están organizados en el clúster LRC del cromosoma 19.
Summary
- Descripción de los receptores de los linfocitos NK, incluyendo receptores para citotoxicidad natural y dependiente de anticuerpos.
- Explicación del equilibrio entre señales activadoras e inhibitorias que regulan la acción de los linfocitos NK.
- Importancia del complejo LRC en el cromosoma 19 donde se encuentran genes de receptores KIR y de la superfamilia de inmunoglobulinas.
- Mecanismos de señalización única en receptores citotóxicos y doble señalización en receptores activadores e inhibidores.
- Función del heterodímero NKG2A/CD94 como receptor inhibidor que reconoce moléculas HLA-E y su papel en la inhibición de la lisis celular.
- Situaciones en las que la pérdida de moléculas HLA clásicas A, B y C permite la activación del linfocito NK y la eliminación de células anómalas.
- Descripción del receptor NKG2D que reconoce moléculas MIC A y MIC B expresadas en células bajo estrés, activando la respuesta NK.
- Mecanismo de lisis celular mediado por perforinas y granzimas liberadas por linfocitos NK para inducir apoptosis en células diana.
- Ejemplos visuales y explicaciones sobre la interacción entre linfocitos NK y células infectadas o tumorales.
- Resumen de los diferentes tipos de receptores y mecanismos de acción de los linfocitos NK.
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Speaker A
Y una vez visto todos sus receptores, vamos a ver cuál es el mecanismo de acción de estas células.
Speaker A
Un flash de recordatorio de todos los receptores.
Speaker A
Os recuerdo que estas células tienen receptores para la citotoxicidad natural y receptores para la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Speaker A
Por lo tanto, ninguno de ellos va a reconocer moléculas HLA y todos son activadores.
Speaker A
Y además, luego tienen una colección de receptores que en la mayor parte de los casos reconocen moléculas HLA, aunque ya sabemos que hay alguna excepción, pueden ser activadores o inhibidores de la acción NK y hay dos grandes familias estructurales, como hemos visto y os invito a repasar si no os acordáis las píldoras anteriores.
Speaker A
La superfamilia de las inmunoglobulinas y la superfamilia de receptores tipo lectina.
Speaker A
De modo que al final un linfocito NK lo que va a tener en su superficie es una cosa tan complicada como la que vemos en esta imagen superior.
Speaker A
Veis que tiene una gran colección de receptores que van a reconocer distintas sustancias en la molécula con la que se encuentren, van a ir tocando entre distintas proteínas de superficie, todas estas son activadoras y tienen también otra buena carga de moléculas que reconocen sustancias en la proteína.
Speaker A
En las proteínas de la superficie celular contraria, que puede estar infectada, puede ser un tumor o puede ser sana.
Speaker A
Y quedarían señales inhibitorias.
Speaker A
Pues bien, al final qué va a pasar?
Speaker A
Pues va a ser un juego de dos señales, las señales positivas y las señales negativas, la que gane será la que decidirá lo que haga ese linfocito NK y habitualmente cuando se reciben los dos tipos de señales, predominan las señales inhibitorias y la célula NK no lisa a la célula diana.
Speaker A
Os recuerdo que buena parte de todas estas proteínas, en particular la familia KIR y todas las de la superfamilia de las inmunoglobulinas, estaban concentrados sus genes en una región muy concreta del cromosoma 19 que se llama el clúster LRC, el Leucocyte Receptor Complex.
Speaker A
Pues bien.
Speaker A
Vamos a ver.
Speaker A
Dicho todo esto, cómo hacen su función estos receptores?
Speaker A
En el caso de los receptores citotóxicos, tanto los naturales como los mediados por anticuerpos, que es el que tenemos aquí arriba, es una única señalización.
Speaker A
El receptor reconoce su ligando, en este caso una inmunoglobulina G, que a su vez está unida a una célula infectada y esto da las señales activadoras para que el linfocito NK se deshaga de esta célula infectada.
Speaker A
Veremos al final de esta píldora cómo.
Speaker A
En el caso de la doble señalización con receptores positivos o negativos, tenemos tres situaciones posibles.
Speaker A
Tenemos la situación de una célula sana en la que el linfocito NK recibe señales activadoras e inhibitorias y en esta situación gana la inhibición.
Speaker A
Tenemos otra segunda posibilidad en la que el linfocito NK no recibe señales activadoras, solo recibiría señales inhibitorias.
Speaker A
Y por lo tanto, gana también la inhibición.
Speaker A
Y tenemos una tercera y última situación en la que el linfocito NK recibe señales activadoras, pero por algún motivo, una infección viral, un tumor, una situación de estrés, lo que sea, hace que desaparezcan los ligandos del receptor inhibidor.
Speaker A
En esta situación solo hay señales positivas.
Speaker A
Y el linfocito NK se activa y produce la lisis de esta célula infectada o de esta célula tumoral.
Speaker A
Vamos a ver un poco más en detalle este sistema del doble receptor para un receptor de la familia de las lectinas.
Speaker A
Es el receptor que forma el heterodímero NKG2A con la proteína CD94 y que es un receptor inhibidor.
Speaker A
Este receptor reconoce moléculas HLA-E en las células que va detectando, que va tocando este linfocito NK.
Speaker A
Que tenemos a la izquierda en verde.
Speaker A
Y estas moléculas HLA-E, que es un tipo no clásico de moléculas HLA de clase 1, carga péptidos que proceden de otras proteínas HLA.
Speaker A
De las clásicas en concreto.
Speaker A
Que os recuerdo.
Speaker A
Son A, B y C.
Speaker A
Así que péptidos de A, B y C, según se están sintetizando, se cargan en el bolsillo de HLA-E.
Speaker A
Que sale a la superficie y es quien da la señal inhibitoria.
Speaker A
O el ligando del receptor inhibitorio, mejor dicho.
Speaker A
Esta es la situación normal.
Speaker A
Cuando la célula es sana.
Speaker A
En la parte del dibujo inferior, tenemos la situación cuando se produce algún tipo de anomalía, como en un virus, una infección viral o un tumor.
Speaker A
Vemos que algunas infecciones dejan de producir las moléculas A, B y C.
Speaker A
Algunos tumores también hacen esto como mecanismo de escape.
Speaker A
El dejar de producir las moléculas A, B y C hacen que, aunque la proteína HLA-E se sintetice, se queda en el retículo endoplásmico bloqueada.
Speaker A
Porque no rellena su bolsillo.
Speaker A
Y las moléculas HLA, si no se rellena su bolsillo, no se pueden expresar.
Speaker A
De modo que no sale a la superficie.
Speaker A
Si no sale a la superficie, no hay ligando del receptor NKG2A, CD94.
Speaker A
Que es un receptor, os recuerdo, como bien aquí veis, inhibidor.
Speaker A
Y si no hay ligando, no hay señal inhibitoria.
Speaker A
Y por lo tanto, solo hay señal activadora.
Speaker A
En esta situación, el linfocito NK se activaría y lizaría a esta célula.
Speaker A
Así que, resumiendo.
Speaker A
En la situación superior, con las dos señales, esto paraliza la señal activadora.
Speaker A
Situación inferior, falta de HLA, no hay señal inhibitoria.
Speaker A
Y la célula NK va a lizar a la célula diana.
Speaker A
Por último, un mecanismo muy particular es el que tiene el homodímero.
Speaker A
También de esta familia de las lectinas, NKG2D.
Speaker A
Os recuerdo que es el único miembro de la familia que no se acopla con CD94.
Speaker A
Bien, esta proteína NKG2D reconoce una proteína HLA de clase 1 like.
Speaker A
Que se llaman MIC y que hay dos tipos, MIC A y MIC B.
Speaker A
Y que son unas proteínas HLA clase 1 like, o sea, parecidas, están codificadas en el complejo principal de histocompatibilidad.
Speaker A
Pero lo que quiero que sepáis es que no se expresan en situaciones normales.
Speaker A
En una célula normal no se expresan.
Speaker A
Se van a expresar en distintas situaciones de estrés.
Speaker A
Aquí tenemos varios ejemplos.
Speaker A
Un choque térmico, tanto por calor como por frío.
Speaker A
Una infección, como puede ser un virus.
Speaker A
O por acciones medioambientales, por radiaciones ultravioletas, radiaciones ionizantes, algún tipo de reactivo químico.
Speaker A
Incluso por estrés emocional.
Speaker A
Puede dañar algunas células y que esta proteína que no se expresaba se exprese.
Speaker A
Pues bien, en el momento que MIC se expresa, cae en manos de las células NK.
Speaker A
Que tienen receptores NKG2D.
Speaker A
Y que se van a deshacer, por lo tanto, de esta célula de estrés.
Speaker A
Bien.
Speaker A
Hemos visto receptores de citotoxicidad mediada por anticuerpos, doble señalización positiva, negativa.
Speaker A
O la acción particular del NKG2D contra las moléculas del estrés.
Speaker A
Pero cómo mata un linfocito NK a cualquier célula a la que tenga que finalmente eliminar?
Speaker A
Vamos a verlo mediante un par de vídeos.
Speaker A
Aquí tenemos un linfocito NK en la circulación.
Speaker A
Que eventualmente se va a encontrar con la célula diana y va a liberar dos sustancias, perforinas y granzimas.
Speaker A
Aquí está el contacto.
Speaker A
La perforina.
Speaker A
Como veis, forma esta estructura en poro en la superficie de la célula infectada o de la célula tumoral.
Speaker A
Y las granzimas son enzimas, penetran por el poro.
Speaker A
Y ahora estaríamos dentro de la célula.
Speaker A
Y en el interior de la célula se van a acoplar a sustancias como las caspasas.
Speaker A
Que ya sabéis que son sustancias que median el proceso apoptótico.
Speaker A
Por lo tanto, lazarían parte del proceso de apoptosis.
Speaker A
Y si vemos con más detalle el mecanismo de lisis, aquí tenemos una célula NK en vivo.
Speaker A
Con una célula infectada por un virus.
Speaker A
En la parte superior y mucho más grande.
Speaker A
Está liberando las granzimas.
Speaker A
Y las perforinas.
Speaker A
Por lo tanto, taladrando la membrana y metiendo enzimas en el interior y veis que la célula está sufriendo cambios morfológicos en toda su superficie.
Speaker A
Que están induciendo el proceso de apoptosis.
Speaker A
Finalmente, esta célula habrá muerto por apoptosis.
Speaker A
Así que.
Speaker A
Para repasar todo lo que hemos visto en la presente píldora.
Speaker A
Os recuerdo, hemos recordado un poco todos los receptores NK.
Speaker A
Hemos hablado de cómo actúa la citotoxicidad mediada por anticuerpos, el CD16.
Speaker A
Hemos visto el funcionamiento de los dobles receptores, activadores e inhibidores, cómo señalizan.
Speaker A
Y hemos visto el caso en particular del NKG2A con CD94 y su detección de presencia o ausencia de HLA-E.
Speaker A
También hemos visto el caso particular de NKG2D que detecta las moléculas de estrés.
Speaker A
Por último, hemos visto cuáles son las consecuencias o efectos finales de la activación de los linfocitos NK.
Speaker A
Si todo esto te ha quedado claro, deberías saber contestar lo siguiente.
Speaker A
Los receptores citotóxicos funcionan también con el sistema de doble receptor?
Speaker A
Qué péptidos carga HLA-E en su cavidad de presentación?
Speaker A
Por qué dejan de expresarse los antígenos HLA de clase 1?
Speaker A
Qué molécula reconocen los receptores NKG2D?
Speaker A
Qué proteínas secretan las células NK al activarse?
Speaker A
Qué proteínas activan las caspasas en las células atacadas por las NK?
Speaker A
Y por último, cuáles son las consecuencias o efectos finales de la activación NK?
Speaker A
Si todo esto está claro, has completado las píldoras de los linfocitos NK.
Speaker A
Y puedes seguir adelante con otro tema.
Speaker A
Pero si te queda alguna duda, vuelve a repasarlas.
Speaker A
Hasta pronto.
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