Speaker A
Hola, seguimos estudiando los linfocitos NK y en particular esta colección de receptores que cada vez es más extensa y más conocida en los últimos años.
Explicación detallada de los receptores NK de la superfamilia de inmunoglobulinas y su papel en la inmunidad innata y la inmunoterapia.
Key Takeaways
- Los linfocitos NK poseen una compleja variedad de receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas que regulan su actividad.
- Los receptores inhibidores y activadores se diferencian por su estructura y mecanismos de señalización intracelular.
- La genética del individuo influye en el balance de receptores NK y por tanto en la respuesta inmune.
- Se están desarrollando terapias basadas en anticuerpos monoclonales que bloquean receptores inhibidores para potenciar la acción antitumoral de las células NK.
- El bloqueo de receptores KIR inhibidores permite la activación selectiva de células NK en presencia de células tumorales sin causar efectos adversos en células sanas.
Summary
- Estudio de los linfocitos NK y sus receptores de la superfamilia estructural de inmunoglobulinas.
- Descripción de los receptores KIR, LIL y LAIR, sus características y ligandos conocidos.
- Diferenciación entre receptores inhibidores y activadores según su estructura y señalización.
- Explicación de los motivos ITIM e ITAM en la transducción de señales inhibidoras y activadoras.
- Clasificación de los receptores KIR según número de dominios y longitud de cola citoplasmática.
- Localización genética de estos receptores en el complejo LRC en el cromosoma 19.
- Existencia de dos haplotipos principales (A y B) que determinan el balance entre receptores activadores e inhibidores.
- Aplicación clínica actual de anticuerpos monoclonales que bloquean receptores KIR inhibidores para activar células NK contra tumores.
- Mecanismo de acción de estos anticuerpos en la activación de células NK frente a células tumorales sin afectar células sanas.
- Importancia de la base genética individual en la función y respuesta de las células NK.
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Speaker A
Hoy nos vamos a centrar en los receptores de la superfamilia estructural de las inmunoglobulinas.
Speaker A
Que ya veréis que hay varios subtipos y finalmente veremos cómo algunas investigaciones están utilizando lo que se conoce estos receptores para poder hacer inmunoterapia.
Speaker A
Os recuerdo que los receptores innatos que hemos visto en temas anteriores, son los que reconocen patrones moleculares de los patógenos.
Speaker A
O los que reconocen moléculas adaptadoras, patógenos opsonizados.
Speaker A
Estamos en los de los linfocitos NK, aunque no son exclusivos de estas células.
Speaker A
Son en los que han encontrado su reconocimiento.
Speaker A
Y ya habíamos visto en la píldora anterior, tanto los de la citotoxicidad natural, como los de citotoxicidad mediada por anticuerpos.
Speaker A
Habíamos empezado, de hecho, a estudiar los de la doble señalización activadora e inhibidora.
Speaker A
Y habíamos estudiado lo de las familias de las lectinas.
Speaker A
Hoy nos vamos a dedicar, dentro de este mismo grupo de receptores con señales activadoras o inhibidoras, a los de la llamada superfamilia de las inmunoglobulinas.
Speaker A
Os recuerdo que todo este grupo de receptores activadores e inhibidores, inicialmente se pensó que solo se unían.
Speaker A
Su ligando eran moléculas HLA de clase 1.
Speaker A
Hoy en día se sabe que hay otras moléculas, como vamos a ver en un minuto.
Speaker A
Y con respecto a las familias estructurales, vamos a centrarnos en la de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Speaker A
Como veis, ya hay tres entradas en esta tabla.
Speaker A
Y vamos a descifrar un poco los significados de estas siglas antes de continuar.
Speaker A
Para que nos queden claros, los receptores que se llaman KIR, que fueron los primeros que se identificaron.
Speaker A
Las siglas KIR provienen del inglés Killer Immunoglobulin-Like Receptor.
Speaker A
O sea, receptores parecidos a las inmunoglobulinas de las células asesinas.
Speaker A
Este parecido a las inmunoglobulinas es que tienen estructuras parecidas a las inmunoglobulinas.
Speaker A
No se parecen en nada más.
Speaker A
A continuación se vio que los KIR no eran los únicos tipos de receptores de células con estructura parecidas a las inmunoglobulinas.
Speaker A
Y a esa segunda gran familia se le llamó receptores I LT.
Speaker A
Que significa o que viene del inglés Immunoglobulin-Like Transcripts.
Speaker A
Transcritas con estructura parecida a inmunoglobulinas.
Speaker A
Para complicarlo aún más, hoy en día se sabe que estos transcritos corresponden a dos familias distintas.
Speaker A
Que son los receptores LIL y los receptores LAIR.
Speaker A
Y como veis, vienen de unas siglas muy similares, todos ellos significan que son receptores tipo inmunoglobulina de los leucocitos.
Speaker A
Y pone leucocitos porque ya se sabe que los expresan otras células y no solo las células NK.
Speaker A
Bien, aquí tenemos para empezar de toda esta colección de receptores KIR, LIL y LAIR.
Speaker A
Los que son inhibidores.
Speaker A
Veis que ya no se cumple el axioma de que todos reconozcan moléculas HLA.
Speaker A
Puesto que aquí tenemos un receptor LAIR que reconoce estructuras como el colágeno.
Speaker A
Y tenemos algún receptor KIR que no se sabe todavía cuál es su ligando.
Speaker A
Sí se sabe que lo tienen las células NK, pero no se sabe exactamente el ligando.
Speaker A
O sea que no solo reconocen HLA de clase 1.
Speaker A
Lo que sí se cumple en toda esta familia de receptores inhibidores es que son de cola citoplasmática larga.
Speaker A
Tienen gran cantidad de aminoácidos en el citoplasma.
Speaker A
Y eso hace que tengan capacidad de estas cajas ITIM de inhibición.
Speaker A
Inmunotirosinas inhibidoras.
Speaker A
Que son muy comunes a otras proteínas del sistema inmune.
Speaker A
Si vamos a los receptores activadores.
Speaker A
Nos encontramos de nuevo que se rompe el axioma en cuanto a que no todos reconocen moléculas HLA de clase 1.
Speaker A
Sino que hay alguno que no se sabe cuál es su ligando.
Speaker A
Y de nuevo, estos receptores activadores, como hemos visto en píldoras anteriores.
Speaker A
Tienen pocos aminoácidos en el citoplasma, lo que va a hacer que no puedan transducir señales.
Speaker A
Necesitan acoplarse a moléculas que señalicen al interior celular que se tienen que activar.
Speaker A
En este caso son dos homodímeros de DAP12, que ya lo hemos visto en píldoras anteriores.
Speaker A
Y que son los que aportan las cajas de señalización con inmunotirosinas activadoras.
Speaker A
Ya sabéis que se llaman motivos ITAM.
Speaker A
Así que, como veis, es una compleja colección de estructuras.
Speaker A
Vamos a resumir.
Speaker A
Porque así vais a ver un poco por qué se llaman de una manera o de otra estas proteínas KIR.
Speaker A
Veis que unas tienen el 2 y otras tienen el 3.
Speaker A
Pues podría haber con otros números.
Speaker A
El 2 hace referencia al número de dominios tipo inmunoglobulina.
Speaker A
Veis que estas dos tienen dos y esta tiene tres.
Speaker A
De ahí los nombres KIR2, KIR3.
Speaker A
Y luego hay una letra final que es una L.
Speaker A
O es una S.
Speaker A
La L es de long y entonces las long son las que tienen largas colas citoplasmáticas.
Speaker A
Y por lo tanto, motivos ITIM y por lo tanto son inhibidoras.
Speaker A
Mientras que las formas S son las formas short, que no tienen apenas aminoácidos en el citoplasma.
Speaker A
Se acompañan de proteínas de señalización.
Speaker A
Como es el homodímero DAP12.
Speaker A
Hay una situación particular, que es el KIR2DL4.
Speaker A
Que es L, long, por lo tanto largo y por lo tanto tiene señales inhibidoras.
Speaker A
Pero va acompañado de un homodímero activador.
Speaker A
El resultado final parece, aunque aquí pone un interrogante, que es activador.
Speaker A
Así que, como veis, es una colección compleja de receptores.
Speaker A
Que para más inri, se ha demostrado recientemente que están codificados por una colección de genes en el brazo corto del cromosoma 19.
Speaker A
Y a este complejo se le ha llamado Leukocyte Receptor Complex.
Speaker A
O cluster LRC.
Speaker A
Leukocyte Receptor Complex.
Speaker A
Como veis, están aquí los genes para las proteínas KIR, los genes para las proteínas LILR.
Speaker A
Y los genes para las proteínas LAIR.
Speaker A
Todas ellas, incluso, si me apuráis, otros genes para proteínas importantes en las células NK.
Speaker A
Como son el NKP46, uno de los citotóxicos naturales.
Speaker A
Cuando se ha estudiado esto con mucho detalle, se ha visto que en la zona KIR.
Speaker A
Hay dos tipos de haplotipos, que son los que tenemos aquí abajo representados.
Speaker A
Los individuos con haplotipo A y con haplotipo B.
Speaker A
Esto significa que tenemos cromosomas 19.
Speaker A
Con una constitución o con otra.
Speaker A
Y en unas, como veis, hay predominancia de receptores inhibidores.
Speaker A
Que es el haplotipo A, están en rojo.
Speaker A
Tan solo hay uno activador.
Speaker A
En cambio, las personas que tienen haplotipo B tienen un número mayor de receptores activadores.
Speaker A
Y lo tienen más equilibrado los activadores y los inhibidores.
Speaker A
Por lo tanto, la función NK va a estar también, como no podía ser de otra manera.
Speaker A
Mediadas por la base genética del individuo.
Speaker A
Bien, tanto ha sido el boom de estas células NK y de los receptores que utilizan.
Speaker A
Que últimamente se ha desarrollado el uso de moléculas que bloqueen la acción de estos receptores KIR.
Speaker A
En particular, anticuerpos monoclonales.
Speaker A
Lo que está dando un uso como diana terapéutica a estas moléculas.
Speaker A
Si recapitulamos un poco lo que hemos visto hasta el momento, hay en las células tumorales.
Speaker A
O en células infectadas por virus, señales positivas que van a dar señales activadoras a las células NK.
Speaker A
Y señales recibidas a través de moléculas HLA de clase 1, normalmente, que son inhibidoras.
Speaker A
Pues bien, se ha pensado en un anticuerpo monoclonal que bloquee a los KIR inhibidores.
Speaker A
A los KIR inhibidores.
Speaker A
De modo que la célula tumoral no pueda dar esa señal y este linfocito NK se active y mate a la célula tumoral.
Speaker A
Esto se está ensayando ya de modo clínico.
Speaker A
Aquí tendríamos lo que pasaría si no tuviéramos tumor, también se ha estudiado para ver que no se produce ningún efecto secundario adverso.
Speaker A
Que es la situación de la izquierda.
Speaker A
Si no hay tumor, no hay señales positivas, por lo tanto, aunque se bloquee la señal negativa, la célula NK no va a sufrir ninguna alteración.
Speaker A
Va a quedarse como estaba sin activar.
Speaker A
Pero en el caso del tumor, lo que conseguimos con el anticuerpo es que no haya señal inhibidora.
Speaker A
Y el linfocito NK se active y mate a la célula tumoral.
Speaker A
De acuerdo?
Speaker A
Hemos repasado los receptores innatos.
Speaker A
Y en particular, los receptores de estructura tipo inmunoglobulina que tienen las células NK y todas sus familias.
Speaker A
Hemos visto que algunos son activadores y otros son inhibidores.
Speaker A
Y hemos visto que muchos de ellos, los genes que los codifican, están en el cromosoma 19.
Speaker A
Formando un gran complejo que se llama LRC.
Speaker A
Por último, hemos visto un posible uso de estos receptores.
Speaker A
O su bloqueo, mejor dicho, como diana terapéutica.
Speaker A
Si todo esto queda claro, deberías saber en qué cromosoma se encuentra el complejo LRC de receptores NK.
Speaker A
Qué significa la terminación L y S en los nombres de los KIR?
Speaker A
Cuántos haplotipos KIR diferentes se han descrito?
Speaker A
Los KIR activadores tienen dominios ITAM?
Speaker A
Los KIR inhibidores tienen dominios ITIM en su estructura citoplasmática?
Speaker A
Todos los KIR tienen como ligando moléculas HLA?
Speaker A
Y frente a qué patologías se podrían bloquear los KIR inhibidores mediante anticuerpos monoclonales?
Speaker A
Como siempre, si todo esto te ha quedado claro, te invito a seguir estudiando más de linfocitos NK.
Speaker A
Pero si te queda alguna duda, repasa los datos y vuelves a contestar a las preguntas.
Speaker A
Hasta la próxima.
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