Базисная фармакология антикоагулянтов — Transcript

Здравствуйте, с вами Кудряшов Никита Викторович, и в этой лекции мы поговорим о

базисной фармакологии антикоагулянтов. Антикоагулянты делятся у нас с вами на две большие группы.

Это антикоагулянты прямого действия и антикоагулянты непрямого действия.

В свою очередь, антикоагулянты прямого действия мы можем разделить по способу введения в организм.

Поскольку это является достаточно важным критерием.

Очевидно, что пероральные лекарственные формы намного удобнее для самостоятельного приёма больным, чем инъекции, парентеральные формы.

И, соответственно, препараты прямого действия делятся на парентеральные и пероральные.

К парентеральным у нас относятся препараты гепаринов и ингибиторы десятого А фактора.

К пероральным лекарственным формам антикоагулянтов прямого действия также могут относиться ингибиторы десятого А фактора

и ингибиторы второго А фактора или ингибиторы тромбина.

В свою очередь, гепарины мы тоже можем разделить, но уже

исходя из их химической структуры.

Гепарины могут быть высокомолекулярными или другое название - нефракционные гепарины.

Это, собственно, гепарин натрия.

И они могут быть низкомолекулярными или фракционными гепаринами.

Это такие, например, препараты, как надропарин кальция, эноксапарин натрия, дальтепарин натрия.

И есть несколько других низкомолекулярных гепаринов.

К ингибиторам десятого А фактора, предназначенным для парентерального введения, является

синтетический пентасахарид под названием фондапаринукс.

Перейдём к пероральным формам антикоагулянтов.

Пероральные лекарственные формы антикоагулянтов представлены ингибиторами десятого А фактора.

Это ривароксабан.

И непосредственно прямыми ингибиторами тромбина.

Например, добегатрана этексилат.

К препаратам непрямого действия у нас относятся антагонисты витамина К.

Они предназначены для перорального введения, и таким классическим антагонистом витамина К

являются, конечно же, производные кумарина.

Ярким примером, который, я думаю, следует разобрать в контексте непрямых антикоагулянтов, это, конечно же, варфарин.

Другие мы с вами разбирать не будем.

Они имеют более низкий приоритет, чем варфарин.

Прежде чем мы с вами перейдём, собственно, к механизму действия антикоагулянтов,

нам надо вспомнить в общих чертах, как происходит процесс коагуляции.

Соответственно, у нас есть два пути коагуляции: внутренний и внешний.

Внутренний запускается эндогенными факторами, которые циркулируют в крови.

Внешний путь запускается тканевым фактором, который в норме отсутствует.

И он обнаруживается только после повреждения эндотелия сосудов

или гладкомышечных клеток сосудов.

Собственно, откуда он и выходит в кровоток.

Внутренний путь начинается с того, что образуется комплекс на поверхности тромбоцитарного агреганта

из плазменного прекалликреина, высокомолекулярного кининогена

и двенадцатого неактивного фактора.

После чего плазменный прекалликреин под действием высокомолекулярного кининогена превращается в калликреин.

Это способствует тому, что двенадцатый фактор из неактивного состояния превращается в активное.

Что понимается под активацией фактора свёртывания крови?

Дело в том, что в активном состоянии факторы свёртывания крови - это сериновые протеазы.

То есть,

практически молекулы, обладающие ферментной активностью.

Они способны расщеплять белки.

И в данном случае двенадцатый активный А фактор - это сериновая протеаза.

Она взаимодействует с одиннадцатым фактором неактивным и за счёт протеазной активности отщепляет от него кусочек.

И одиннадцатый фактор превращается в одиннадцатый активный фактор свёртывания крови.

После чего одиннадцатый активный фактор свёртывания крови взаимодействует с девятым

неактивным фактором свёртывания крови и с ионами кальция.

Взаимодействие происходит также на поверхности фосфолипидов мембран.

И это взаимодействие приводит к тому, что одиннадцатый фактор активирует девятый фактор.

Следующим шагом является активация

девятым фактором десятого фактора.

Девятый фактор, взаимодействуя с восьмым активным фактором и ионами кальция,

способствует активации десятого фактора.

Важным моментом является то, что активация восьмого фактора,

который в данном случае является таким вспомогательным,

он именно способствует активации девятым фактором десятого.

Сам он активируется под действием второго А фактора,

который является ничем иным, как тромбином.

То есть это тромбин активируемый фактор.

И он облегчает взаимодействие девятого активного фактора с десятым неактивным и активацию последнего.

Далее десятый фактор, взаимодействуя с пятым фактором,

который, как и восьмой, является вспомогательным.

И также активируемым тромбином.

И взаимодействуя с ионами кальция, переводит протромбин в активную форму тромбин.

Соответственно, второй неактивный во второй активный фактор.

И уже тромбин способствует преобразованию фибриногена в фибрин,

который в дальнейшем полимеризуется и, собственно, образует те самые нити.

Это внутренний путь активации.

Внешний путь активации коагуляционного каскада заключается в том, что при повреждении эндотелия сосудов

или гладкомышечных клеток сосудов выделяется так называемый тканевой фактор.

Он же третий.

Тканевой фактор способствует превращению седьмого неактивного фактора в седьмой активный.

После чего седьмой активный фактор, взаимодействуя с третьим фактором и ионами кальция,

также это взаимодействие происходит на поверхности фосфолипидов мембран.

Способствует активации десятого фактора.

Дальнейшее развитие событий полностью соответствует внутреннему пути коагуляции.

Кроме того, у нас в организме есть так называемые протеин С.

И в активированном состоянии протеин С является эндогенным антикоагулянтом.

Что это значит?

Он направлен на предотвращение коагуляции.

Как он это делает?

Активированный протеин С является блокатором восьмого активного фактора

и является блокатором пятого активного фактора.

Таким образом, он может ограничивать процесс коагуляции.

Внутренний механизм.

Но чтобы стать активным, протеин С должен вступить в взаимодействие с протеином S.

Это его кофактор.

Тогда он становится активным и уже способен оказывать своё эндогенное

антикоагулянтное действие.

И теперь мы с вами можем со спокойной душой переходить к механизму действия, собственно, антикоагулянтов.

Начнём с таких глобальных вещей, достаточно такими общими мазками мы рассмотрим.

Чем отличаются прямые антикоагулянты от непрямых.

Если говорить в общем, то прямые антикоагулянты действуют в крови

и блокируют активные факторы свёртывания крови.

Уже активные.

Непрямые антикоагулянты действуют на печень

и нарушают синтез неактивных факторов свёртывания крови.

Но такие препараты, как гепарины и фондапаринукс,

собственной антикоагулянтной активностью не обладают.

Они действуют через белок антитромбин III, усиливая его действие

и таким образом, оказывая антикоагулянтный эффект.

Что происходит при введении гепарина или фондапаринукса?

Такие вещества, как гепарин и ему подобные,

в организме образуют комплекс с антитромбином III.

Усиливая действие антитромбина III за счёт того, что они просто-напросто изменяют его конформацию

и повышают его реакционную способность.

И уже антитромбин III способен взаимодействовать с активными факторами свёртывания крови.

Антитромбин III связывает девятый активный фактор.

Антитромбин III связывает десятый активный фактор.

И, наконец, антитромбин III связывает второй активный фактор или тромбин.

Вот так вот выглядит механизм действия прямых антикоагулянтов.

Непрямые антикоагулянты влияют на синтез факторов свёртывания крови.

На неактивные факторы свёртывания крови.

Соответственно, если мы с вами рассмотрим механизм действия варфарина,

он будет заключаться в следующем.

Варфарин будет нарушать образование в печени седьмого фактора неактивного.

Будет нарушать образование девятого неактивного фактора свёртывания крови.

Десятого неактивного фактора свёртывания крови.

И второго неактивного фактора свёртывания крови.

Кроме того, варфарин будет нарушать образование в печени протеина С и протеина S.

Это достаточно важный момент.

К нему мы с вами обязательно вернёмся, когда мы будем подробно рассматривать варфарин.

Поскольку вот именно эта активность, она играет достаточно важную роль

в некоторых побочных эффектах варфарина.

На этом, в принципе, основные моменты,

касаемо базисной фармакологии антикоагулянтов непрямого действия, закончились.